modellen gericht op dopaminerge transmissie

de neurotransmitter dopamine is belangrijk voor een breed scala van gedragingen, waaronder motivatie( Wise, 2004), beloning (Chowdhury et al., 2013), learning (Flagel et al., 2011), actie en beweging (Glimcher, 2011), besluitvorming (Rogers, 2011), en opwinding (Moran et al., 2014; Ueno et al., 2012). Afwijkingen in veel van deze gedragingen maken deel uit van het brede scala van symptomen die schizofrenie karakteriseren (Moran et al., 2014). Het D2 receptor subtype wordt beschouwd als centraal in de pathofysiologie van schizofrenie, in het bijzonder de positieve symptomen van hallucinatie en waanvoorstellingen (Howes en Kapur, 2009), en dit belang is onlangs bevestigd door GWAS (schizofrenie werkgroep van het Psychiatric Genomics Consortium, 2014).

een toename van de D2-receptordichtheid, overgevoeligheid van de postsynaptische D2-receptor en een toename van receptoren in een hoge affiniteitstoestand werden als Causaal beschouwd voor de symptomen waargenomen bij de aandoening (Moran et al., 2014). Er zijn verschillende demonstraties van verhoogde receptordichtheid gemeten bij niet-medicinale patiënten, hoewel dit voor het grootste deel niet wordt gezien bij chronisch zieke recent gemedicineerde patiënten (Kuepper et al., 2012). Klinische studies hebben beperkingen voor het onderzoeken van de causale rol van dergelijke biologische factoren in symptomen; het kan bijvoorbeeld onmogelijk zijn om individuele genen bij mensen puur voor experimentele doeleinden te manipuleren, maar in muismodellen kunnen deze causale hypothesen direct en specifiek worden getest. Om Causaal de hypothese te testen dat overactiviteit/expressie van de D2-receptor een rol speelt bij schizofrenie, zijn er muizen geproduceerd die selectief het D2-receptorgen (Drd2) in het striatum overexpresseren (Kellendonk et al., 2006). Deze muizen tonen verminderde motivatie om te werken voor voedsel beloning op een test van motiverend gedrag, mogelijk relevant voor motiverende problemen bij patiënten (Drew et al., 2007). Gedragsstoornissen zoals vermoeidheid of verminderde smaak van het voedsel werden gecontroleerd in deze studies. Drd2 overexpressie muizen vonden beloningen net zo leuk als controles, maar werken minder hard om ze te verkrijgen, zoals blijkt uit hun prestaties in een inspanning-gerelateerde keuze paradigma. Drd2 overexpressie muizen bleken minder gevoelig te zijn voor variaties in de verdeling van beloningen dan controles, potentieel indicatief voor een probleem het berekenen van verschillen in toekomstige beloningswaarde of onvermogen om gedrag aan te passen op basis van die berekeningen (Simpson et al., 2012). Het is duidelijk dat er meer bewijs nodig is, maar dit is consistent met theoretische ideeën dat schizofrenie symptomen kunnen ontstaan door striatale dopamine dysregulatie die afwijkingen veroorzaakt in de berekening van beloningsvoorspelling fout en het berekende verschil tussen de werkelijke en verwachte resultaten in het leren. Een integratieve theorie suggereert dat abnormale voorspellingsfout ten grondslag ligt aan waanvoorstellingen en wanordelijk denken bij schizofrenie (Kapur et al., 2005; Moran et al., 2008), en neurofysiologische studies beginnen dit te ondersteunen en neurale analogen van voorspellingsfout in prefrontale en striatale regio ‘ s te lokaliseren (Boehme et al., 2015; Heinz and Schlagenhauf, 2010; Juckel et al., 2006; Moran et al., 2012).

Catechol-o-methyltransferase (COMT) is het enzym dat de methylering van catecholaminen katalyseert, waaronder DA, noradrenaline en epinefrine (Axelrod and Tomchick, 1958). Convergerend bewijs suggereert nu een rol voor COMT in het katabolisme van corticale dopamine als gevolg van het gebrek aan dopamine transporters in corticale synapsen (Sannino et al., 2014). Dit relatief selectieve effect wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan hoe genetische variaties in COMT gedrag moduleren en, mogelijk, interacties met potentiële risicofactoren voor schizofrenie zoals cannabisgebruik. Comt knockout muizen hebben gedeeltelijke reductie (heterozygote) of volledige afwezigheid (homozygote) van Comt enzymactiviteit (Gogos et al., 1998; Tunbridge et al., 2013). Afname van DA in de prefrontale cortex is alleen bij mannen gevonden, net als verminderde gevoeligheid voor psychostimulantia, maar er was geen verandering in sensorimotorische gating (Huotari et al., 2002). Mannelijke COMT KO muizen vertoonden een abnormale respons op Δ9-tetrahydrocannabinol (THC; het psychoactieve bestanddeel van cannabis) toediening tijdens de adolescentie. Dit werd gezien op gedragsmaatregelen zoals exploratie, ruimtelijk werkgeheugen, en bezorgdheid. Dit suggereert een mogelijke interactie tussen Comt genotype en blootstelling aan cannabis tijdens de adolescentie (O ‘ Tuathaigh et al., 2010). De veranderingen in COMT zijn getoond om corticale verdikking, neuronale dichtheid, en werkende geheugenprestaties met verschillende profielen sterk afhankelijk van geslacht te moduleren. De sekseafhankelijkheid van waargenomen COMT-effecten kan van bijzonder belang zijn voor het begrijpen van geslachtsverschillen bij schizofrenie, die vaker voorkomt bij mannen (Leung en Chue, 2000).

muizen die een humaan Comt-Val158Met polymorfisme overexpresteren, hebben een verhoogde Comt-enzymactiviteit en stoornissen in extradimensionale shift, een aandachtstaak die de allocatie van aandachtsmiddelen meet analoog aan klinische tests bij patiënten zoals Wisconsin card-sorting (Papaleo et al., 2008). Muismodellen bieden een experimenteel systeem om mogelijke interacties tussen genen te onderzoeken. Epistatische interactie tussen dysbindin (dystrobrevin binding protein 1 (DTNBP1)) en COMT is gesuggereerd in een muismodel waar een enkele verstoring van elk van deze genen in isolatie het werkgeheugen verbeterde, terwijl genetische reductie van beide in dezelfde muis een verstoring veroorzaakte (Moran et al., 2014). Deze bevindingen werden gespiegeld gebruikend een menselijke steekproef van individuen homozygoot voor het Comt rs4680 met-allel dat de enzymactiviteit van COMT vermindert, die efficiëntere prefrontale corticale betrokkenheid toonde die met fMRI wordt gemeten; echter, degenen die ook een dysbindin haplotype geassocieerd met verminderde dtnb1 expressie hadden, toonden minder efficiënte prefrontale verwerking. Dit stelt een beperking in het bestuderen van functionele genen in isolatie voor en toont aan hoe deze modellen een rol in de generatie en het testen van nieuwe hypothesen kunnen spelen. Epistatische interacties tussen genen liggen veel waarschijnlijker ten grondslag aan schizofrenie dan enkelvoudige geneffecten, en deze modellen laten onderzoek toe van deze interacties op biologisch en gedragsniveau.

genetische muismodellen zijn belangrijk geweest voor het testen van specifieke hypothesen over de rol van de dopamine D2-receptor (DrD2) in specifiek gedrag. In het midden van de jaren 1990, werden muizen met schrapping van dopamine receptor genen in beslag genomen als een langverwachte experimentele tool om de functie van de vijf dopamine receptor subtypes in isolatie te bepalen. De bedoeling was om de relevante genen te verwijderen, de gedrags-en neurale fenotypen te karakteriseren en de specifieke functie van elke receptor vast te stellen (Waddington et al., 2005). Dopamine D2 receptor gen (Drd2) knockout muizen vertoonden motorische symptomen, zoals verminderde bewegingsactiviteit en langere duur wand rears, zoals verwacht uit eerdere farmacologische studies en waarnemingen bij de ziekte van Parkinson (Fowler et al., 2002; Kelly et al., 1998). Drd2 knockout-muizen vertoonden een verminderde respons op eerder versterkte stimuli wanneer ze werden geconfronteerd met onverwachte resultaten, wat wijst op een verminderde capaciteit om associatief en reversal learning te reguleren (Kruzich and Grandy, 2004). Deze muizen toonden ook verminderde ethanol-geconditioneerde plaatsvoorkeur in vergelijking met controles, bevestigend dat D2-receptoren betrokken kunnen zijn bij beloning (Cunningham et al., 2000). Er is ook aangetoond dat d-amfetamine bij wild-type muizen ppi significant verstoorde; bij drd2 knockouts had d-amfetamine echter geen effect op PPI. Dit suggereerde dat Drd2, maar niet Drd4 of Drd5, receptoren nodig waren voor D-amfetamine-geïnduceerde verstoring van PPI bij muizen (Ralph et al., 1999).

deze gegevens bevestigden bevindingen van Parkinsonbijwerkingen en sedatie bij patiënten behandeld met antipsychotica en bevindingen van onderzoeken bij knaagdieren die een verminderde bewegingsactiviteit en motivatie lieten zien bij knaagdieren behandeld met antipsychotica (Moran et al., 2014). We waarderen nu dat knockout studies in het algemeen potentiële beïnvloedende variabelen zoals de achtergrond stam van de gebruikte muis en het potentieel voor ontwikkeling compenserende effecten te maskeren of na te bootsen ware gedrag of neurale gevolgen van Gen deletie. Echter, in het geval van D2 receptoren, het bewijs suggereert dat verminderde D2 receptor functie consistente gedragseffecten heeft, of geïnduceerd farmacologisch of genetisch (Moran et al., 2014).

door farmacologische en knockoutmuistechnieken te combineren, kunnen gedrags-en neurale mechanismen worden opgehelderd die niet detecteerbaar zijn met één van beide benaderingen alleen; een voorbeeld hiervan is latente remming. Latente remming is een fenomeen dat wordt aangetoond in associatief leren dat het vermogen meet om irrelevante stimuli te negeren (lubow and Moore, 1959). Latente remming wordt getoond als verminderd leren over een stimulus in een groep die vooraf blootstelling aan die stimulus zonder versterking ontvangt in vergelijking met een groep zonder voorafgaande blootstelling. De meeste studies met schizofreniepatiënten, familieleden van patiënten en personen met hoge schizotypie hebben een abnormale latente remming (ofwel ongepast hoog of laag, afhankelijk van symptoomprofielen) (Weiner and Arad, 2009). Antipsychotica potentiëren LI wanneer het laag in controles wordt gemaakt door de hoeveelheid pre-exposure te verminderen en de afschaffing van het latente remmende effect door psychotomimetische drugs zoals D-amfetamine af te zwakken (Weiner and Arad, 2009). Drd2-knockoutmuizen vertonen vergelijkbare versterkte latente remming met antipsychotica, maar de werking van antipsychotica om latente remming te verminderen die door D-amfetamine wordt verstoord, is verrassend onveranderd bij Drd2-knockoutmuizen (Bay-Richter et al., 2013). Dit stelt meer dan één gedragsmechanisme voor om abnormaal leren te verbeteren om irrelevante stimuli te negeren: één D2–receptor-afhankelijke en één niet–D2-receptor-afhankelijke. In knockout muis studies waarin gen deletie aanwezig is vanaf de geboorte, compenserende veranderingen in de ontwikkeling zijn waarschijnlijk optreden (Waddington et al., 2005). In deze experimenten is het mogelijk dat een tot nu toe onbekend compenserend mechanisme het gebruikelijke D2-receptormechanisme van de antipsychotische geneesmiddelen heeft vervangen die zijn getest om een antipsychotisch-achtig gedragseffect te produceren (in dit geval gemodelleerd als herstelde latente remming). Als dit mechanisme kan worden geà dentificeerd, dan zou het potentieel als antipsychotic drugdoel kunnen worden uitgebuit dat positieve gedragseffecten veroorzaakt maar niet met D2 receptors1 in wisselwerking staat.

twee isovormen van de D2-receptor zijn geïdentificeerd, lange (D2L) en korte (D2S) vormen, die verschillende rollen kunnen spelen (Giros et al., 1989; Monsma et al., 1989). Het bewijsmateriaal in knockoutmuizen specifiek voor elke isovorm stelt voor dat D2S op de presynaptic plaats handelt om synthese en versie van dopamine te regelen. D2L werkt postsynaptisch om G-eiwit-afhankelijke en G-eiwit-onafhankelijke signalering te bemiddelen (voor beoordeling zie De Mei et al., 2009). Katalepsie veroorzaakt door het antipsychoticum haloperidol is aangetoond te worden voorkomen in D2L knockout muizen, wat suggereert dat D2L specifiek nodig kan zijn voor de motorische cataleptische effecten van het geneesmiddel (Usiello et al., 2000). Bij afwezigheid van specifieke ligands voor de isovormen van de D2-receptor, zijn de genetische benaderingen een uitstekend hulpmiddel om hun rol in gedrag te begrijpen.

Adenoviral levering van microRNA of andere korte regelgevende RNAs verstrekt een alternatieve benadering om neerhalen van genuitdrukking in muismodellen te bereiken. Gecombineerd met micro-injectietechnieken, kan dit worden gebruikt om specifieke hersenengebieden met één of andere ruimtelijke precisie te richten. Deze benadering werd gebruikt om de expressie van Drd2 in de kern van de nucleus accumbens te onderdrukken, waardoor methamfetamine-geïnduceerde hyperactiviteit werd voorkomen (Miyamoto et al., 2015). Er is aangetoond dat overexpressie van de dopamine D3-receptor de bewegingsactiviteit vermindert (Cote et al., 2014). Onlangs, is deze benadering gecombineerd met optogenetic technologie. Optogenetics is een combinatie van genetische en optische technieken die microbiële opsingenen gevoelig voor verschillende soorten licht in specifieke neuronen introduceren. D2-receptoren kunnen een rol spelen bij anatomische plasticiteit (Cazorla et al., 2014; Kupchik et al., 2015). Bij muizen werd gevonden dat door neuronale prikkelbaarheid te moduleren, striatale D2-receptoren bidirectioneel de dichtheid van directe pathway collaterals in de globus pallidus regelen die tussen directe en indirecte wegen overbruggen. Een toename in overbruggende collateralen en abnormale bewegingsactiviteit werd geïnduceerd door optogenetische stimulatie van de hoofdweg, en dit effect werd omgekeerd door chronische behandeling met het antipsychoticum haloperidol. Dit maakt de nieuwe suggestie dat de regulering van de output van het striatum deze overbruggende zekerheden kan impliceren, suggereert het bevestigde een mechanisme voor etiologie van symptomen evenals een Verder mogelijk werkingsmechanisme van antipsychotica.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.