EGFR-TKIs 더 많은 특정한 임상적 효과에 비해 표준 chemotherapy19,주어진 때로는 두 번째 온라인 또는 타인에 대한 치료 advanced NSCLC. 그러나,6~10 개월 동안 전신환자 치료를 받은 환자의 60%가 결국 전신환자에 대한 내성을 갖는다는 것이 증명되었다. 약물 내성은 1 차 및 2 차 저항성(획득 저항성)으로 분류되었습니다. 일반적으로 약 2 주 동안 전신환경 검사를 받은 환자는 방사선 촬영에서 종양 질량이 감소한 것과 같은 임상 증상의 개선을 보이고,특정 시점에서 완전한 완화(크롬),부분 완화(홍보)또는 안정된 질병을 포함한 효과 평가. 만약 종양이 초기 치료 중 티키스에 대한 명백한 반응을 보이지 않는다면,이를 1 차 저항성이라고 합니다. 2 차 저항(획득 저항)은 정의가 상당히 다릅니다; 치료 시작 후 분명히 유익한 치료 효과가 관찰 될 수 있지만,치료 6~10 개월 후에는 종양을 더 이상 억제 할 수 없으며 크기가 증가하여 치료가 개선되지 않을 수 있습니다. 현재 티키스에 대한 많은 저항 메커니즘이 확인되었지만 1 차 저항 메커니즘은 명확하지 않다. 1 차 저항의 가장 잘 설명 된 메커니즘은 폐암 환자의 20~30%에 존재하는 크라스 종양 유전자의 돌연변이입니다. 후천성 저항의 주요 메카니즘은 엑손 20 의 유전체 20,21 의 유전체 790 의 돌연변이라고보고되었다. 다른 메커니즘에는 메트 제네바 20,21,피크 3 카 돌연변이 21,22,브라프 돌연변이 23,상피 대 중간 엽 전이(응급조치)21 및 소세포 폐암(공막)변형 20,21 의 증폭이 포함됩니다.두 그룹에 의해 2 차 트레오닌-메티오닌 돌연변이가 보고되었다. 결정구조 모델링은 잔류물 790 이 에프로티닙과 게피티닙 24 의 결합에 중요한 것으로 보인다. 코돈 790 에서 트레오닌을 메티오닌과 같은 부피가 큰 잔류 물로 대체하면이 두 약물의 결합에 입체 장애가 발생합니다. 1 개의 종양 24 와 6 개의 종양 25 의 3 에서 게피티닙에 대한 후천적 저항성을 갖는 2 차 변이가 확인되었다. 우리의 연구에서,우리는 1 차 돌연변이 율이 1.6%(3/177)였고,2 차 돌연변이 율은 42 였다.8% (15/35). 이 변화는 후천성 저항의 발달 동안 돌연변이가 중요한 선수가 될 수 있음을 더욱 뒷받침합니다.

탐지 방법에 대한 T790M 돌연변이 포함되어 있 직접 시퀀싱(DS),증폭,내화물 돌연변이 시스템(ARMS),실시간 정량적 PCR(qPCR),액적 디지털 PCR(ddPCR),그리고 다음 세대 시퀀싱(NGS). 이러한 검출 방법은 자체 장점과 단점이 있습니다. 이 제품은 높은 정밀도를 가지고 있으며,높은 정밀도를 가지고 있으며,높은 정밀도를 가지고 있으며,높은 정밀도를 가지고 있으며,높은 정밀도를 가지고 있습니다. 2. 그러나 검출 과정은 복잡하고 비용은 더 높습니다. 다이렉트 시퀀싱은 중국에서 790 미터 변이를 검출하는 표준 방법이지만,이 과정은 지루하고 시간이 많이 걸리고 민감도는 더 낮습니다. 돌연변이의 대부분은 체세포 돌연변이,일반적으로 야생 형 세포와 혼합 돌연변이 세포입니다; 따라서,추출된 유전자는 종종 많은 양의 야생형 유전자를 가지므로,체세포에 대한 돌연변이의 검출은 더 높은 특이성을 필요로 한다. 현재 직접 시퀀싱은 제한적이며 임상 적 요구를 충족시킬 수 없습니다. 이 연구에서 우리가 활용 한 슈퍼 암은 전통적인 무기를 기반으로 한 업데이트 된 기술입니다. 우리는 열 수 있는 특정 돌연변이의 검출을 달성 하기 위해 어 닐 링 단계 동안 대상 시퀀스로 제한 하는 슈퍼 암 프라이머에 자체 고리 구조를 추가. 이 구조는 뇌관의 구별 수용량을 강화하고 이렇게 분석실험의 특이성 그리고 감도를 개량했습니다. 우리의 연구에서 슈퍼 팔의 민감도,특이성,피펩타입,피펩타입 및 정확도는 다음과 같습니다 100.0%, 99.4%, 94.7%, 100.0% 그리고 각각 99.5%. 그것의 감도는 전통적인 무기(48.2–63.6)26,27 보다 높았으며 다른 매개 변수는 기본적으로 이전 연구와 일치했습니다 26,27. 팔과 비교된 최고 팔의 2 개의 이점이 있습니다. 첫째로,최고 팔의 탐지 감도는 매우 개량되었습니다(0.2%대 팔 민감도 1%),더 많은 환자가 검출 될 수 있습니다. 둘째로,팔과 비교해,최고 팔은 그것의 더 높은 감도 때문에 플라스마 표본을 위해 특히 적당합니다. 디지털 유전자 변이 검출 방법은 단일 유전자 분자의 구획화 및 증폭을 기반으로 한 매우 민감한 유전자 변이 검출 방법입니다. 최종점 형광을 가진 구획의 정량화 이 기술은 디지털 액적 분자를 액적 분자로 분류하는 것을 기반으로 합니다. 그 후 병렬로 증폭된다. 그러나 이 분석의 민감도와 양적 특성은 광범위한 임상 응용을 제공합니다. 28,29 의 검출에 대 한 효율적이 고 신뢰할 수 있는 방법으로 입증 되었습니다. 따라서 슈퍼 암에 의한 모든 샘플은 우리의 연구에서 다시 확인되었습니다. 특히,한 표본은 위양성으로 판단되었다. 이 문제에 대한 두 가지 이유가 설명 될 수 있습니다. 첫째,결과의 검출은 임계 값에 가까운,그리고 그것은 양수로 잘못 판단되었다. 또한,오염은 또한 위양성으로 이어질 수 있습니다. 하나의 위양성 사례에도 불구하고이 기술은 더욱 개선되고 강화 될 수 있습니다.이 변이율은 30 이었다.1%(64/212)이전 연구 범위(30-50%)3,30,31,32. 마찬가지로,여성,결코 흡연자,뇌 전이 및 선암은이 연구에서 더 높은 비율의 유전자 변형 돌연변이와 관련이 있습니다. 부분적으로,우리는 단지 중국 남서부의 윈난 성에서 790 만 변이의 유병률을 조사했습니다.2014 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일 이 연구에서 여성,결코 흡연 자 및 선 암 변이 률과 유의 하 게 관계가 없었다. 이것은 이전의 다른 연구들과 비슷했다 34,35. 뇌 전이는 더 높은 돌연변이 율과 상관 관계가 있었다. 이것은 또한 다른 보고서 34,35 와 유사했습니다. 그러나,이 변이율은 0.0%(0/31)였다. 특히,이 변이율은 9.9%(18/181)로,이 변이율은 9.9%(18/181)보다 낮았다;이 변이율에서는 유의한 연관성이 발견되지 않았다. 이것은 이전의 다른 연구와 일치하지 않지만 그 경향이 발음되었습니다 36. 이 분쟁을 더 잘 설명 할 수있는 세 가지 설명이 있습니다. 첫째,이 연구에서 사용 가능한 데이터 만 수집하여 선택 편견을 유발할 수 있습니다. 두 번째로,샘플의 수는 윈난성의 핵반응단 변이와 핵반응단 변이단 사이의 관계를 반영하기에 충분하지 않았다. 마지막으로,생검은 여전히 돌연변이를 검출하기위한 황금 표준입니다. 그러나,이 연구에서 혈장의 돌연변이를 검출하기 위해 사용 되었기 때문에,그것은 또한 편견으로 이어질 수 있습니다. 이 연구에서 여성,절대 흡연자 및 선암종은 더 높은 변이율과 유의하게 연관되지 않았다. 이것은 이전의 다른 연구 34 와 비슷했습니다. 뇌 전이는 다른 보고서와 좋은 합의에 있던 티 790 엠 돌연변이의 더 높은 비율과 상관되었다 35. 이 T790M 돌연변이 평가했다 42.8%(15/35)에 TNM 단계(IIIb-IV). 따라서,에 관계 없이 전이의 치료 상태,뇌 전이 환자의 높은 비율과 상관 했다.이 샘플의 변이율은 1 입니다.6% (3/177). 이것은 무기 탐정 방법을 사용한 다른 이전 연구보다 낮았다 35,37. 따라서 슈퍼 암페어와 팔 모두 1 차 돌연변이 검출을 위해 제한되었습니다. 유전자 변이율은 42.8%였는데,이는 다른 이전 보고서 35,37 과 일치하고,유전자 변이율이 아닌 유전자 변이율 샘플보다 훨씬 높았다. 획득 된 저항의 주요 메커니즘이 2 차 돌연변이라는 것을 더 증명하기 위해. 우리는 또한 후천성 저항의 메커니즘을 탐구 하기 위해 변이 율과 변이 율의 기간 사이의 관계를 분석 했다. 그 결과,10 개월 동안 변이율이 더 높았으며,10 개월 동안 변이율이 더 높았던 것으로 나타났다. 또한,적어도 6 개월 동안 환자들을 사용하기로 선택한 많은 환자들이 저항성을 개발할 것으로 확인되었고,환자들 저항성의 60-70%는 환자들 변이 38 과 관련이 있었다. 이 돌연변이의 발생률은 10-20%였다. 이 기간 동안 10 개월(75%)(9/12)보다 낮았고 다른 보고서 37,38 과 일치했습니다.우리의 이전 연구는 쉬안 웨이시에서 유전자 변이의 비율이 일반 인구 3 의 비율과 다르다는 것을 발견했습니다.이 돌연변이는 쉬안 우시에서 지역 특이성을 가지고 있는지에 대한 우리의 탐사에 동기를 부여했습니다. 그러나,우리는 우리의 연구에서 쉬안웨이시의 비쉬안웨이시와 비교했을 때,쉬안웨이시의 비쉬안웨이시의 변이율이 낮다는 것을 발견했다. 또한,중요한 연관성은 쉬안 웨이 원산지에서 발견되지 않았다. 따라서 쉬안무시의 유전 적 요인을 제외한 다른 요인이 폐암의 진행 및 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 우리의 연구는 단일 센터에서 환자를 모집하고 쉬안 웨이 엔시 클루 시브 환자의 샘플 수가 충분히 크지 않았기 때문에 우리의 샘플이 쉬안 웨이시에서의 변이율을 더 잘 반영 할 수 없다는 사실을 이끌어 낸다. 그러나 더 많은 연구가 예상됩니다.이 경우,환자는 약물 투여 후 10-15 분 동안 복용해야합니다. 불행히도,획득 된 저항은이 치료 전략의 피할 수없는 결과입니다. 그 결과,변이성 변이성 변이성의 저항성을 극복할 수 있는 치료 전략을 찾는 것이 특히 중요하다. 현재 단계에서 약물 내성에 대한 치료 전략은 다음과 같습니다:1. 지연을 취득한 저항 TKIs:의 평가와 환자의 진행에 첫 번째 라인 TKIs 치료에 주로 의존 RECIST(응답 평가 기준에서 단단한 종양)지만,이하지 않기 위한 지침을 제공합약 철수. 일부 환자는 종양 측정에 따라 연속 진행이있을 수 있지만 치료로 인한 지속적인 임상 적 이점을 보여줍니다. 많은 무증상 환자가 2-3 개월 동안 치료 변화를 지연시킬 수 있습니다.39. 두 연구에 따르면 일부 엔클로저 증후군 환자는 엔클로저 증후군 억제제에 민감했으며,엔클로저 증후군이 중단되면 암 진행이 촉진되었다 40,41. 그 결과,많은 환자들에게 티키스 내성이 발달한 후에도 티키스를 계속 복용하는 것이 여전히 유익하다. (1)새로운 전이성 병변(혈액-뇌 장벽 때문에 뇌 전이는 포함되지 않음),특히 광범위한 전이의 출현. (2)질병 관련 증상이 크게 증가했습니다. (3)종양이 빠르게 자랍니다. 2. 아파 티닙은 폐암에 대한 첫 번째 라인 치료를 위해 승인되었습니다. 또한 아파 티닙을 사용하여 약물 저항을 유도 한 후 1 세대 티키스를 대체 할 것을 제안했습니다. 3. 3 세대 티키스: 2016 년 판에서는 타그리소 임상 실습 가이드라인을 2 차 치료법으로 추천했습니다. 4. 메트 억제:메트 증폭은 약 5%의 종양에서 검출되며,후천성 종양 21 에 대한 내성을 갖는다. 따라서 충족을 목표로하는 치료법은 충족 증폭 된 종양에서 효과적인 전략 일 수 있습니다 43. 5. 면역 요법:다기관 임상 연구에 따르면,1 세대의 단일 클론 항체는 24 주 동안 19%에 도달 할 수 있습니다.이 유전자좌에서 종양 유래 돌연변이를 검출하는 것이 가능하다. 서안웨이시의 서안웨이시 환자들의 변이율은 다른 아시아 인구와 유의미한 차이를 보이지 않았다. 우리의 연구는 뇌 전이 환자,1 세대 전이의 병력 및 전이의 지속 기간을 6 개월 동안 보여 주었다. 또한,슈퍼팔은 변이율을 검출하는데 사용되었는데,이는 핵종양학에서 가장 중요한 최근의 돌파구 중 하나이다. 우리 연구의 한계를 고려할 때,더 많은 연구는 윈난 성의 여러 센터에서 큰 표본 크기를 탐구하여 전체 인구를 더 대표적으로 만들어야합니다. 또한,유전자 돌연변이를 가진 환자의 약물 내성 치료에 대한 의미 있는 지침을 제공하는 것이 가장 중요할 수 있습니다.

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