Modèles ciblant la transmission dopaminergique

Le neurotransmetteur dopamine est important pour un large éventail de comportements, y compris la motivation (Wise, 2004), la récompense (Chowdhury et al., 2013), l’apprentissage (Flagel et al., 2011), l’action et le mouvement (Glimcher, 2011), la prise de décision (Rogers, 2011) et l’excitation (Moran et al., 2014; Ueno et coll., 2012). Les anomalies dans bon nombre de ces comportements font partie du large éventail de symptômes qui caractérisent la schizophrénie (Moran et al., 2014). Le sous-type du récepteur D2 a été considéré comme central dans la physiopathologie de la schizophrénie, en particulier les symptômes positifs d’hallucinations et de délires (Howes et Kapur, 2009), et cette importance a récemment été corroborée par GWAS (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).

Une augmentation de la densité du récepteur D2, une hypersensibilité du récepteur D2 postsynaptique et une augmentation des récepteurs dans un état de haute affinité ont été considérées comme étant responsables des symptômes observés dans le trouble (Moran et al., 2014). Il existe plusieurs démonstrations d’augmentation de la densité des récepteurs mesurée chez les patients non traités, bien que cela ne soit, pour la plupart, pas observé chez les patients récemment traités avec des maladies chroniques (Kuepper et al., 2012). Les études cliniques ont des limites pour étudier le rôle causal de ces facteurs biologiques dans les symptômes; par exemple, il peut être impossible de manipuler des gènes individuels chez l’homme à des fins purement expérimentales, mais dans les modèles murins, ces hypothèses causales peuvent être testées directement et spécifiquement. Pour tester de manière causale l’hypothèse selon laquelle la suractivité / expression du récepteur D2 joue un rôle dans la schizophrénie, des souris ont été produites qui surexpriment sélectivement le gène du récepteur D2 (Drd2) dans le striatum (Kellendonk et al., 2006). Ces souris montrent une diminution de la motivation à travailler pour une récompense alimentaire sur un test de comportement motivationnel, peut-être pertinent pour les problèmes de motivation chez les patients (Drew et al., 2007). Des confusions comportementales telles que la fatigue ou une appétence réduite de l’aliment ont été contrôlées dans ces études. Les souris surexprimant Drd2 ont autant aimé les récompenses que les contrôles, mais travaillent moins dur pour les obtenir, comme le montre leur performance dans un paradigme de choix lié à l’effort. Il a été démontré que les souris surexprimant Drd2 étaient moins sensibles aux variations de la distribution des récompenses que les témoins, ce qui pourrait indiquer un problème de calcul des différences de valeur de récompense future ou une incapacité à adapter le comportement sur la base de ces calculs (Simpson et al., 2012). De toute évidence, plus de preuves sont nécessaires, mais cela est compatible avec les idées théoriques selon lesquelles les symptômes de la schizophrénie peuvent provenir d’une dérégulation striatale de la dopamine produisant des anomalies dans le calcul de l’erreur de prédiction de récompense et la différence calculée entre les résultats réels et attendus dans l’apprentissage. Une théorie intégrative suggère que l’erreur de prédiction anormale sous-tend la pensée délirante et désordonnée dans la schizophrénie (Kapur et al., 2005; Moran et coll., 2008), et des études neurophysiologiques commencent à le soutenir et localisent des analogues neuronaux de l’erreur de prédiction dans les régions préfrontales et striatales (Boehme et al., 2015; Heinz et Schlagenhauf, 2010; Juckel et coll., 2006; Moran et coll., 2012).

La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) est l’enzyme qui catalyse la méthylation des catécholamines, y compris la DA, la noradrénaline et l’épinéphrine (Axelrod et Tomchick, 1958). Des preuves convergentes suggèrent maintenant un rôle de COMT dans le catabolisme de la dopamine corticale en raison de l’absence de transporteurs de dopamine au niveau des synapses corticales (Sannino et al., 2014). On pense que cet effet relativement sélectif sous-tend la façon dont les variations génétiques de COMT modulent le comportement et, potentiellement, les interactions avec des facteurs de risque potentiels de schizophrénie tels que la consommation de cannabis. Les souris knockout COMT présentent une réduction partielle (hétérozygote) ou une absence totale (homozygote) de l’activité enzymatique COMT (Gogos et al., 1998; Tunbridge et coll., 2013). Une diminution de la DA dans le cortex préfrontal a été observée chez les mâles seulement, de même qu’une sensibilité aux psychostimulants émoussée, mais il n’y a pas eu de changement dans le déclenchement sensorimoteur (Huotari et al., 2002). Des souris COMT KO mâles ont montré une réactivité anormale à l’administration de Δ9-tétrahydrocannabinol (THC; le constituant psychoactif du cannabis) pendant l’adolescence. Cela a été vu sur des mesures comportementales telles que l’exploration, la mémoire de travail spatiale et l’anxiété. Cela a suggéré une interaction possible entre le génotype COMT et l’exposition au cannabis pendant l’adolescence (O’Tuathaigh et al., 2010). Il a été démontré que les mutations de COMT modulent l’épaississement cortical, la densité neuronale et les performances de la mémoire de travail avec différents profils fortement dépendants du sexe. La dépendance sexuelle des effets COMT observés peut être particulièrement importante pour comprendre les différences entre les sexes dans la schizophrénie, qui est plus répandue chez les hommes (Leung et Chue, 2000).

Il a été démontré que des souris surexprimant un polymorphisme COMT-Val158Met humain avaient une activité enzymatique COMT accrue et des déficiences dans le déplacement extradimensionnel, une tâche attentionnelle qui mesure l’allocation des ressources attentionnelles de manière analogue aux tests cliniques chez des patients tels que le tri de cartes du Wisconsin (Papaleo et al., 2008). Les modèles murins fournissent un système expérimental pour étudier les interactions possibles entre les gènes. Une interaction épistatique entre la dysbindine (protéine de liaison à la dystrobrévine 1 (DTNBP1)) et la COMT a été suggérée dans un modèle murin où une seule perturbation de chacun de ces gènes isolément améliorait la mémoire de travail, tandis que la réduction génétique des deux chez la même souris produisait une perturbation (Moran et al., 2014). Ces résultats ont été reflétés à l’aide d’un échantillon humain d’individus homozygotes pour l’allèle Met COMT rs4680 qui réduit l’activité enzymatique COMT, ce qui a montré un engagement cortical préfrontal plus efficace mesuré à l’aide d’IRMf; cependant, ceux qui présentaient également un haplotype de dysbindine associé à une diminution de l’expression de DTNB1 ont montré un traitement préfrontal moins efficace. Cela suggère une limitation dans l’étude des gènes fonctionnels de manière isolée et démontre comment ces modèles peuvent jouer un rôle dans la génération et la mise à l’essai de nouvelles hypothèses. Les interactions épistatiques entre gènes sont beaucoup plus susceptibles de sous-tendre la schizophrénie que les effets d’un seul gène, et ces modèles permettent d’étudier ces interactions aux niveaux biologique et comportemental.

Les modèles génétiques de souris ont été importants pour tester des hypothèses spécifiques sur le rôle du récepteur de la dopamine D2 (DrD2) dans des comportements spécifiques. Au milieu des années 1990, des souris avec délétion des gènes des récepteurs de la dopamine ont été saisies comme un outil expérimental tant attendu pour déterminer la fonction des cinq sous-types de récepteurs de la dopamine de manière isolée. L’intention était de supprimer les gènes pertinents, de caractériser les phénotypes comportementaux et neuronaux et de déterminer la fonction spécifique de chaque récepteur (Waddington et al., 2005). Les souris knockout du gène du récepteur de la dopamine D2 (Drd2) présentaient des symptômes moteurs, tels qu’une activité locomotrice réduite et des élevages de paroi de plus longue durée, comme prévu par des études pharmacologiques et des observations antérieures dans la maladie de Parkinson (Fowler et al., 2002; Kelly et coll., 1998). Les souris knockout Drd2 ont montré une altération de l’ajustement des réponses à des stimuli précédemment renforcés lorsqu’elles étaient confrontées à des résultats inattendus, suggérant une altération de la capacité de réguler l’apprentissage associatif et inversé (Kruzich et Grandy, 2004). Ces souris ont également montré une préférence de place réduite conditionnée à l’éthanol par rapport aux témoins, confirmant que les récepteurs D2 pourraient être impliqués dans la récompense (Cunningham et al., 2000). Il a également été montré que chez les souris de type sauvage, la d-amphétamine perturbait significativement l’IPP; cependant, dans les ko Drd2, la d-amphétamine n’avait aucun effet sur l’IPP. Cela suggère que les récepteurs Drd2, mais pas Drd4 ou Drd5, étaient nécessaires à la perturbation de l’IPP induite par la d-amphétamine chez la souris (Ralph et al., 1999).

Ces données ont corroboré les résultats d’effets secondaires parkinsoniens et de sédation chez les patients traités par antipsychotiques et les résultats d’études sur les rongeurs qui ont montré une activité locomotrice et une motivation réduites chez les rongeurs traités par antipsychotiques (Moran et al., 2014). Nous comprenons maintenant que les études knockout en général ont des variables d’influence potentielles telles que la souche de fond de la souris utilisée et le potentiel d’effets compensatoires sur le développement pour masquer ou imiter les véritables conséquences comportementales ou neurales de la délétion du gène. Cependant, dans le cas des récepteurs D2, les preuves suggèrent que la fonction réduite du récepteur D2 a des effets comportementaux cohérents, qu’ils soient induits pharmacologiquement ou génétiquement (Moran et al., 2014).

La combinaison de techniques pharmacologiques et de souris knockout peut élucider des mécanismes comportementaux et neuronaux qui ne sont pas détectables en utilisant l’une ou l’autre approche seule; un exemple de ceci est l’inhibition latente. L’inhibition latente est un phénomène démontré dans l’apprentissage associatif qui mesure la capacité d’ignorer les stimuli non pertinents (Lubow et Moore, 1959). L’inhibition latente est présentée comme un apprentissage réduit d’un stimulus dans un groupe recevant une préexposition à ce stimulus sans renforcement par rapport à un groupe sans préexposition. La plupart des études impliquant des patients schizophrènes, des proches de patients et des personnes présentant une schizotypie élevée présentent une inhibition latente anormale (soit de manière inappropriée, élevée ou faible selon les profils de symptômes) (Weiner et Arad, 2009). Les antipsychotiques potentialisent le LI lorsqu’il est rendu faible dans les témoins en réduisant la quantité de préexposition et atténuent l’abolition de l’effet d’inhibition latente par les médicaments psychotomimétiques tels que la d-amphétamine (Weiner et Arad, 2009). Les souris knockout Drd2 présentent une inhibition latente potentialisée similaire avec les médicaments antipsychotiques, mais l’action des médicaments antipsychotiques pour atténuer l’inhibition latente perturbée par la d-amphétamine est étonnamment inchangée chez les souris knockout Drd2 (Bay-Richter et al., 2013). Cela suggère plus d’un mécanisme comportemental pour améliorer l’apprentissage anormal à ignorer les stimuli non pertinents: un récepteur D2 dépendant et un récepteur non dépendant du D2. Dans les études sur la souris knockout dans lesquelles la délétion du gène est présente dès la naissance, des changements de développement compensatoires sont susceptibles de se produire (Waddington et al., 2005). Dans ces expériences, il est possible qu’un mécanisme compensatoire encore inconnu ait remplacé le mécanisme habituel du récepteur D2 des médicaments antipsychotiques testés pour produire un effet comportemental de type antipsychotique (dans ce cas modélisé comme une inhibition latente restaurée). Si ce mécanisme peut être identifié, il pourrait potentiellement être exploité comme une cible antipsychotique produisant des effets comportementaux positifs mais n’interagissant pas avec les récepteurs D21.

Deux isoformes du récepteur D2 ont été identifiées, les formes longues (D2L) et courtes (D2S), qui peuvent jouer des rôles différents (Giros et al., 1989; Monsma et coll., 1989). Des preuves chez des souris knockout spécifiques à chaque isoforme suggèrent que D2S agit au site présynaptique pour réguler la synthèse et la libération de dopamine. Le D2L agit postsynaptiquement pour médier la signalisation dépendante de la protéine G et indépendante de la protéine G (pour examen, voir De Mei et al., 2009). Il a été démontré que la catalepsie induite par l’halopéridol antipsychotique était évitée chez les souris knockout D2L, ce qui suggère que le D2L pourrait être spécifiquement requis pour les effets cataleptiques moteurs du médicament (Usiello et al., 2000). En l’absence de ligands spécifiques pour les isoformes du récepteur D2, les approches génétiques sont un excellent outil pour comprendre leur rôle dans le comportement.

L’administration adénovirale de microARN ou d’autres ARN régulateurs courts fournit une approche alternative pour obtenir le renversement de l’expression des gènes dans les modèles murins. Combiné avec des techniques de microinjection, cela peut être utilisé pour cibler des régions cérébrales spécifiques avec une certaine précision spatiale. Cette approche a été utilisée pour supprimer l’expression de Drd2 dans le noyau du noyau accumbens, ce qui a empêché l’hyperactivité induite par la méthamphétamine (Miyamoto et al., 2015). Il a été démontré que la surexpression du récepteur de la dopamine D3 réduit l’activité locomotrice (Cote et al., 2014). Récemment, cette approche a été combinée à la technologie optogénétique. L’optogénétique est une combinaison de techniques génétiques et optiques qui introduisent des gènes d’opsine microbienne sensibles à différents types de lumière dans des neurones spécifiques. Les récepteurs D2 peuvent jouer un rôle dans la plasticité anatomique (Cazorla et al., 2014; Kupchik et coll., 2015). Il a été constaté chez la souris qu’en modulant l’excitabilité neuronale, les récepteurs striataux D2 contrôlent bidirectionnellement la densité des collatéraux de la voie directe dans le globus pallidus qui font le pont entre les voies directes et indirectes. Une augmentation des collatéraux de pontage et une activité locomotrice anormale ont été induites par la stimulation optogénétique de la voie principale, et cet effet a été inversé par un traitement chronique avec l’antipsychotique halopéridol. Cela fait la nouvelle suggestion que la régulation de la sortie du striatum peut impliquer ces collatéraux de pontage, suggérant qu’elle corroborait un mécanisme d’étiologie des symptômes ainsi qu’un autre mécanisme d’action possible des médicaments antipsychotiques.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée.