EGFR-TKIs: llä on spesifisempi kliininen teho verrattuna tavalliseen solunsalpaajaan19, kun sitä annetaan toisen tai kolmannen linjan hoitona pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. On kuitenkin osoitettu, että 60 prosentille potilaista, jotka saivat TKI-hoitoa 6-10 kuukautta, kehittyisi lopulta resistenssi TKIs: lle. Lääkeresistenssi luokiteltiin primaariseen ja sekundaariseen resistenssiin (hankittu resistenssi). Yleensä potilailla, jotka saivat tkis noin 2 viikkoa olisi osoittanut paranemista kliinisiä oireita, kuten tuumorimassa vähentynyt radiografia ja, vaikutus arviointi, mukaan lukien täydellinen remissio (CR), osittainen remissio (PR), tai vakaa tauti (SD) tiettynä ajankohtana. Jos kasvaimia ei ilmene ilmeistä vastetta tkis: lle ensimmäisen hoidon aikana, sitä kutsutaan primaariseksi resistenssiksi. Toissijainen vastus (hankittu vastus) on aivan erilainen määritelmä; ilmeisesti hyödyllinen hoitovaikutus voidaan havaita tkis: n käytön aloittamisen jälkeen, mutta 6-10 kuukauden hoidon jälkeen kasvainta ei voida enää tukahduttaa, ja se voi jopa kasvaa, mikä ei paranna hoitoa. Tällä hetkellä on tunnistettu monia tkis-resistenssin mekanismeja, mutta primaarisen resistenssin mekanismeja ei ole selvitetty. Parhaiten kuvattu primaarisen resistenssin mekanismi on Kras-onkogeenin mutaatio, jota esiintyy 20-30%: lla keuhkosyöpäpotilaista. Hankitun resistenssin pääasialliseksi mekanismiksi ilmoitettiin T790M-mutaatio exon 20: ssä EGFR gene20,21: ssä. Muita mekanismeja ovat met-gene20, 21,PIK3CA-mutaatio21, 22, BRAF-mutaatio23,epiteeli-mesenkymaalinen transitio (EMT)21 ja pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) transformaatio20, 21.

kaksi ryhmää on raportoinut, että EGFR-geenin kodonissa 790 (T790M) esiintyvä sekundaarinen treoniinista metioniinimutaatio liittyy hankittuun resistenssiin gefitinibille ja erlotinibille (ensimmäisen sukupolven TKIs)24,25. Kiderakennemallinnukset ovat osoittaneet, että jäämä T790 sijaitsee EGFR: n katalyyttisen alueen ATP: tä sitovassa taskussa, ja se näyttää olevan kriittinen erlotinibin ja gefitinib24: n sitoutumiselle. Treoniinin korvaaminen kodonissa 790 kookkaammalla jäännöksellä, kuten metioniinilla, estäisi steerisesti näiden kahden lääkkeen sitoutumisen. Sekundaarinen T790M-mutaatio on todettu yhdessä kasvaimessa24 ja kolmessa kuudesta kasvaimesta25, joilla on hankittu resistenssi gefitinibille. Tutkimuksessamme havaitsimme, että T790M: n ensisijainen mutaationopeus oli 1,6% (3/177) ja toissijainen mutaationopeus oli 42.8% (15/35). Tämä muutos tukee myös sitä, että T790M-mutaatio voi olla tärkeä toimija hankitun resistenssin kehittymisessä.

T790M-mutaatioiden Osoitusmenetelmiä olivat suora sekvensointi (DS), monistusresistentti mutaatiojärjestelmä (ARMS), reaaliaikainen kvantitatiivinen PCR (qPCR), droplet digital PCR (ddPCR) ja seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS). T790M: n havaitsemiseksi näillä tunnistusmenetelmillä on omat etunsa ja haittansa: 1. DdPCR: ään ja NGS: ään verrattuna aseiden ja Super-aseiden tunnistusprosessi on suhteellisen yksinkertainen ja nopea, ja kustannukset ovat pienemmät, mutta herkkyys on hieman pienempi. 2. Aseisiin ja Superaseisiin verrattuna ddPCR: n ja NGS: n herkkyys on hieman suurempi, mutta tunnistusprosessi on monimutkainen ja kustannukset ovat korkeammat. Suora sekvensointi on standardimenetelmä T790M-mutaatioiden havaitsemiseen Kiinassa, mutta prosessi on työläs, aikaa vievä ja herkkyys on matalampi 26. Suurin osa mutaatioista on somaattisia mutaatioita, mutanttisoluja, jotka yleensä sekoittuvat villin tyypin soluihin; niinpä uutetussa DNA: ssa on usein paljon villin tyypin DNA: ta, joten mutaation toteaminen somaattisilla soluilla vaatii suurempaa spesifisyyttä. Tällä hetkellä suora sekvensointi on rajoitettua, eikä sillä voida vastata kliinisiin tarpeisiin. Tässä tutkimuksessa hyödyntämämme Super ARMS on päivitetty tekniikka, joka perustuu perinteisiin aseisiin. Lisäsimme Super ARMS primeriin itsestään rengastetun rakenteen, joka voidaan avata ja rajata kohdesekvenssillä hehkutusvaiheen aikana tietyn mutaation havaitsemiseksi. Tämä rakenne vahvisti primerin erottamiskykyä ja paransi näin määrityksen spesifisyyttä ja herkkyyttä. Tutkimuksessamme SUPERVARSIEN herkkyys, spesifisyys, PPV, NPV ja tarkkuus olivat 100.0%, 99.4%, 94.7%, 100.0% 99, 5%. Sen herkkyys oli suurempi kuin perinteisillä tutkimuksilla (48, 2–63,6)26, 27, ja muut parametrit olivat periaatteessa yhdenmukaisia aiempien tutkimusten26, 27 kanssa. Superaseissa on kaksi etua aseisiin verrattuna. Ensinnäkin Super Armsin tunnistusherkkyyttä on parannettu huomattavasti (0.2% verrattuna HAARAHERKKYYTEEN 1%), jolloin voidaan havaita enemmän potilaita, joilla on EGFR-mutaatioita. Toiseksi verrattuna aseisiin Super ARMS soveltuu erityisen hyvin plasmanäytteisiin suuremman herkkyytensä vuoksi. Digitaalinen PCR (dpcr) on erittäin herkkä geenimutaatioiden havaitsemismenetelmä, joka perustuu yksittäisten DNA-molekyylien lokerointiin ja monistamiseen. PCR-prosessin jälkeen tutkittavan fluoresenssin omaavien osastojen kvantifiointi paljastaa kohde-DNA: n kopioiden määrän. Droplet digital PCR (ddPCR) on yksi tällainen dPCR-tekniikka, joka perustuu DNA: n lokerointiin pisaroiksi. DdPCR: ssä yksittäiset DNA-fragmentit lokeroituvat yli miljoonaksi pisaraksi, jotka sitten monistuvat rinnakkain. ddPCR on lupaava tekniikka, koska sen nopeus, kustannukset ja helppokäyttöisyys ovat samanlaisia kuin muilla PCR-pohjaisilla määrityksillä, mutta tämän määrityksen herkkyys ja kvantitatiivinen luonne tarjoaa laajempia kliinisiä sovelluksia. Tällä hetkellä ddPCR on osoittautunut tehokkaaksi ja luotettavaksi menetelmäksi T790M-mutaation havaitsemiseksi28,29. Siksi kaikki Super Armsin näytteet tarkistettiin ddPCR: llä uudelleen tutkimuksessamme. Erityisesti yksi näyte arvioitiin vääräksi positiiviseksi, kun sitä verrattiin ddPCR-tulokseen. Tähän voi olla kaksi syytä. Ensin tuloksen havaitseminen oli lähellä kriittistä arvoa, ja sitten se arvioitiin väärin positiiviseksi. Lisäksi PCR-kontaminaatio voi johtaa myös vääriin positiivisiin tuloksiin. Yhdestä väärästä positiivisesta tapauksesta huolimatta tekniikkaa voidaan edelleen parantaa ja tehostaa.

EGFR-mutaationopeus oli 30.1%: lla (64 / 212) potilaista, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, mikä oli samaa luokkaa kuin aiemmissa tutkimuksissa (30-50%)3, 30, 31, 32. Samoin naiset, jotka eivät koskaan tupakoineet, aivojen etäpesäkkeet ja adenokarsinooma liittyivät tässä tutkimuksessa suurempaan EGFR-mutaatioiden määrään. Osittain juuri tutkittiin EGFR-T790M-mutaatioiden yleisyyttä Yunnanin maakunnassa Lounais-Kiinassa.

T790M-mutaationopeus oli 8, 4% ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla,mikä oli aiempien raporttien vaihteluväli 33, 34. Ei-TKI-plasmanäytteissä naisilla, jotka eivät koskaan tupakoineet, ja adenokarsinoomilla ei ollut merkitsevää yhteyttä T790M-mutaatioiden suurempaan määrään ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla tässä tutkimuksessa. Tämä oli samanlainen muiden aikaisempien tutkimuksi34,35. Aivojen etäpesäke korreloi suuremman T790M-mutaationopeuden kanssa ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla. Sama toistui myös muissa raporteissa34,35. T790M: n mutaatioprosentti oli kuitenkin TNM-vaiheessa (Ia-IIIa) 0,0% (0/31). Tarkemmin sanottuna se oli pienempi kuin T790M-mutaatioprosentti TNM-vaiheessa (IIIb-IV), joka oli 9,9% (18/181); TNM-vaiheessa ei havaittu merkittävää assosiaatiota. Vaikka tämä ei vastaa muita aiempia tutkimuksia, sen suuntaus36. On kolme selitystä voi paremmin selittää tämän kiistan. Ensinnäkin keräsimme tässä tutkimuksessa vain saatavilla olevaa tietoa, mikä voi johtaa valintaharhaan. Toiseksi näytteiden määrä ei riittänyt kuvaamaan T790M-mutaatioiden ja NSCLC: n TNM-vaiheen välistä suhdetta Yunnanin maakunnassa. Koepala on edelleen kultakanta T790M-mutaatioiden havaitsemisessa. Koska T790M: n mutaation havaitsemiseen käytettiin kuitenkin tässä tutkimuksessa plasmaa, se voi myös johtaa harhaan. TKI: n jälkeisissä plasmanäytteissä naiset, jotka eivät koskaan tupakoineet eivätkä adenokarsinooma olleet merkitsevästi yhteydessä korkeampaan T790M-mutaationopeuteen ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla tässä tutkimuksessa. Tämä oli samanlainen muidenkin aikaisempien tutkimuksi34. Aivojen etäpesäke korreloi T790M-mutaatioiden suurempaan määrään, mikä sopi hyvin muiden raporttien35 kanssa. T790M-mutaatioprosentti oli TNM-vaiheessa (IIIb-IV) 42,8% (15/35). Siksi TKI-hoidon tilasta riippumatta aivojen etäpesäkkeet korreloivat suuremman ei-pienisoluisen keuhkosyövän potilaiden määrän kanssa.

muissa kuin TKI-plasmanäytteissä T790M-mutaationopeus oli 1.6% (3/177). Määrä oli pienempi kuin muissa aiemmissa tutkimuksissa,joissa käytettiin ASEETSIVÄMENETELMÄÄ 35, 37. Tämän vuoksi sekä Super AMRS että ARMS olivat rajoitettuja primaarisen T790M-mutaation havaitsemiseen. TKI: n jälkeisissä plasmanäytteissä T790M: n mutaationopeus oli 42, 8%, mikä oli yhdenmukaista muiden aiempien raporttien 35,37 kanssa ja paljon korkeampi kuin ei-TKI: n plasmanäytteissä (p < 0, 001). Lisätodisteeksi siitä, että hankitun resistenssin päämekanismi on toissijainen T790M-mutaatio. Analysoimme myös T790M: n mutaationopeuden ja TKI: n keston suhdetta tutkiaksemme hankitun resistenssin mekanismia. Havaitsimme, että TKI: n kesto 6-10 kuukautta (p < 0, 01) ja >10 kuukautta (p = 0, 01) olivat yhteydessä korkeampaan T790M-mutaationopeuteen. Lisäksi vahvistettiin, että monet potilaat, jotka päättivät käyttää TKI: tä vähintään 6 kuukautta, kehittäisivät resistenssiä, ja 60-70% TKI: n resistenssistä liittyi T790M-mutaatioon38. Vastaavasti T790M: n mutaatioprosentti oli TKI: n kestossa (6-10 kuukautta) 66,6% (8/12). Tämä oli pienempi kuin TKI: n kesto (>10 kuukautta), 75% (9 / 12), mikä oli yhdenmukaista muiden raporttien37,38.

aiemmissa tutkimuksissamme havaittiin, että EGFR-mutaatioiden määrä Xuanwein kaupungissa oli erilainen kuin yleisillä väestöillä3, mikä motivoi tutkimuksiamme siitä, onko T790M-mutaatiolla alueellista spesifisyyttä Xuanwun kaupungissa. Havaitsimme kuitenkin, että XUANWEIN kaupungin NSCLC-potilailla oli pienempi T790M-mutaationopeus verrattuna ei-Xuanwein kaupunkiin tutkimuksessamme. Xuanwei-alkuperältä ei myöskään löytynyt merkittävää yhteyttä. Siksi muilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli keuhkosyövän etenemisessä ja kehittymisessä xuanwun kaupungin geneettisiä tekijöitä lukuun ottamatta. Koska tutkimuksemme rekrytoi potilaita yhdessä keskuksessa ja Xuanwei NSCLC-potilaiden näytteiden määrä ei ollut tarpeeksi suuri, mikä on johtanut siihen, että näytteemme ei voinut paremmin heijastaa nopeutta EGFR-T790M mutaatioita Xuanwei Cityssä. Lisätutkimuksia kuitenkin odotetaan.

potilaat, joilla on EGFR-mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, saavat merkittävää terapeuttista hyötyä TKIs: stä. Valitettavasti hankittu vastarinta on väistämätön seuraus tästä hoitostrategiasta. Siksi on erityisen tärkeää löytää hoitostrategia, joka voittaa tkis: n T790M-mutaatiosta johtuvan vastustuskyvyn. Lääkeresistenssin hoitostrategia on tässä vaiheessa seuraava: 1. Viivästynyt hankittu resistenssi TKIs: lle: niiden potilaiden arviointi, joilla tauti etenee ensivaiheen tkis-hoidossa, riippuu pääasiassa RECIST-kriteereistä (hoitovasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa), mutta tämä ei anna ohjeita lääkkeen lopettamiselle. Jotkut potilaat voivat olla RECIST progression perustuu kasvain mittaukset, mutta osoittavat jatkuvaa kliinistä hyötyä hoidosta. Monet oireettomat potilaat voivat viivästyttää hoidon muutosta 2-3 kuukaudella39. Kahdessa tutkimuksessa raportoitiin, että jotkut NSCLC-potilaat olivat herkkiä EGFR: n estäjille,ja kun TKIs keskeytettiin, se johti syövän etenemiseen kiihtyvään 40, 41: een. Tämän vuoksi on edelleen hyödyllistä jatkaa TKIs: n käyttöä monille potilaille senkin jälkeen, kun TKI-resistenssi kehittyy. On kuitenkin oltava selvää, milloin TKIs on lopetettava: (1) Uudet metastaasit (aivojen etäpesäkkeet eivät sisälly, koska veri-aivoeste), erityisesti useiden etäpesäkkeiden syntyminen. (2) tautiin liittyvät oireet lisääntyivät merkittävästi. 3) kasvain kasvaa nopeasti. 2. Toisen sukupolven Tkis: Afatinibi on kaksi EGFR/HER2-estäjää, joka on nyt FDA: n hyväksymä keuhkosyöpien ensilinjan hoitoon EGFR L858R-mutaatioilla tai ekson 19-deleetioilla. NCCN ehdotti myös afatinibin käyttöä ensimmäisen sukupolven TKIs: ien korvaamiseen sen jälkeen, kun ne indusoivat lääkeaineresistanssi42. 3. Kolmannen sukupolven TKIs: NCCN: n vuoden 2016 Painos, NSCLC clinical practice guidelines suositteli tagrissoa (AZD9291) toisen linjan hoitona potilaille, joilla on T790M-mutaatio tai jotka ovat saaneet ensimmäisen sukupolven TKI: tä, joka johti lääkevastukseen15. 4. Met-esto: met-monistumista havaitaan noin 5%: ssa kasvaimista, joilla on hankittu resistenssi TKIs21: lle. Siksi METAMFETAMIINIHOIDOT voivat olla tehokas strategia metamfetamiinien monistamissa kasvaimissa43. 5. Monikeskustutkimuksen mukaan ensimmäisen sukupolven TKI + PD-1-monoklonaalinen vasta-aine voi saavuttaa 19% RR: n ja PFS: n 24 viikossa 44.

kaiken kaikkiaan on mahdollista havaita kasvaimesta johdetut T790M-mutaatiot EGFR-geenissä cfDNA: n avulla ei-PIENISOLUISESTA keuhkosyövästä kärsiviltä potilailta Super ARMS-valmisteen avulla. T790M-mutaatioiden määrä XUANWEIN kaupungin ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla ei osoittanut merkittävää eroa muihin aasialaisiin populaatioihin verrattuna. Tutkimuksemme osoittivat, että NSCLC-potilailla, joilla oli aivojen etäpesäke, ensimmäisen sukupolven TKIs: n historia ja tkis: n kesto > 6 kuukautta, oli yhteys suurempaan T790M-mutaationopeuteen. Lisäksi Super ARMSILLA havaittiin T790M-mutaationopeus, joka on yksi tärkeimmistä viimeaikaisista läpimurroista NSCLC-onkologiassa. Ottaen huomioon rajoituksen tutkimuksemme, lisätutkimuksen pitäisi tutkia suuri otoskoko useista keskuksista Yunnanin maakunnassa, jotta se olisi edustavampi koko väestölle. Analysoimalla T790M-mutaation havaitsemisteknologian merkitystä ja kliinistä tuottavuutta havaitsimme, että T790M-mutaation havaitsemistekniikka voisi auttaa potilaita päättämään hoitostrategiasta, auttaa heitä säästämään hoitokustannuksia ja saamaan paremman ennusteen, ja ehkä mikä tärkeintä, tarjota mielekästä ohjausta lääkeresistenssin hoitoon potilailla, joilla on T790M-geenimutaatio.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.