Flujo de estudios incluidos

Las búsquedas electrónicas encontraron 106 artículos que eran potencialmente relevantes para la presente revisión sistemática. De ellos, 24 cumplían los criterios de inclusión / exclusión (véase el diagrama de flujo en la Figura 1). De los 82 que no cumplieron con los criterios, 21 fueron excluidos de la revisión principal porque no eran investigación original (p.ej. revisiones o metanálisis) o fueron estudios de casos, 14 no investigaron el suplemento como tratamiento (por ejemplo, análisis de seguridad, evaluaciones farmacológicas, estudio de deficiencias nutricionales), 32 no utilizaron sujetos humanos y 15 se publicaron en un idioma distinto del inglés. Algunos de los artículos excluidos enumerados como revisiones se citan en las secciones de antecedentes y discusión de este manuscrito. Los documentos que eran principalmente discusiones sobre cuestiones filosóficas y éticas no se revisaron en absoluto.

Figura 1
figura 1.

diagrama de Flujo de los estudios incluidos.

características del Estudio

Un total de 24 estudios que cumplieron con los requisitos mencionados. Estos estudios examinaron la eficacia de cinco monoterapias (pasiflora, lisina, magnesio, kava y hierba de San Juan) y ocho tratamientos combinados (una combinación de hierbas, multivitaminas, L-lisina + L-arginina, magnesio + vitamina B6, combinación de hierbas + magnesio, calcio + kava, hierba de San Juan + kava, hierba de San Juan + valeriana). De estos estudios, 13 fueron ensayos controlados aleatorizados en pacientes ambulatorios con un trastorno diagnosticado con DSM-IV, y tres fueron ensayos controlados aleatorizados en pacientes con otros tipos de ansiedad (perimenopáusica, menstrual y preoperatoria). Se realizaron cinco ensayos en voluntarios sanos, tres de los cuales reclutaron voluntarios sanos con niveles de ansiedad altos y normales. Además, se realizaron tres estudios observacionales no controlados.

En general, 2619 participantes de edades comprendidas entre los 18 y los 82 años participaron en estos estudios. El 28% eran hombres, el 63% eran mujeres y el 9% no tenía su género informado (Tabla 1). La etnia / raza, aunque es un factor demográfico importante, no se notificó en el 72% de los pacientes. Como resultado, es difícil extraer conclusiones generales de los resultados porque estos factores pueden afectar significativamente el potencial de las hierbas para tratar las enfermedades de ansiedad.

Algunas culturas tienen una mayor preferencia por la medicina natural que la medicina moderna, y por lo tanto es probable que exhiban resultados positivos hacia ella. Debido a que la cultura, el género y la edad son posibles variables de confusión, se deben hacer esfuerzos para controlarlas en estudios futuros.

Esta revisión presenta la evidencia disponible para la pasiflora, la lisina, el magnesio, la kava y la hierba de San Juan, ya sea sola o en combinación. Los detalles metodológicos y los resultados de estos ensayos se resumen en tablas 2, 3, 4, 5, 6. Estas tablas se dividen de acuerdo con el tratamiento estudiado e incluyen la referencia, el diseño del estudio, la población de la muestra, la intervención, el control, los resultados, la dirección de los datos probatorios y los eventos adversos notificados.

Hierbas medicinales

Pasiflora

Pasiflora o Passiflora incarnata Linn. tiene una larga historia de uso como agente ansiolítico en el folclore y ha sido utilizado por personas de todo el mundo para tratar la ansiedad . Más importante aún, se han realizado varios estudios que involucran la composición bioquímica de la pasiflora . Entre los años 1970 y 1990, la pasiflora fue catalogada como un medicamento vegetal oficial por las farmacopeas de América, Gran Bretaña, Alemania, Francia, Suiza, Egipto e India; su amplio uso la ha convertido en un tratamiento aceptable para la inquietud y el nerviosismo .

Los efectos ansiolíticos de la pasiflora están bien documentados en ratones . Sin embargo, uno de los problemas con los suplementos herbales es que el material vegetal contiene miles de fitoquímicos, por lo que es difícil identificar los bioquímicos específicos responsables de las propiedades ansiolíticas. En otras palabras, aunque los remedios herbales a menudo producen resultados positivos, identificar los ingredientes activos puede ser difícil. Por lo tanto, los usuarios de remedios herbales pueden estar consumiendo sustancias ineficaces o posiblemente tóxicas además de los ingredientes activos ansiolíticos. Hasta la fecha, tres ensayos en humanos han documentado la eficacia de la pasiflora como tratamiento para trastornos relacionados con la ansiedad .

Un estudio doble ciego controlado con placebo analizó la diferencia en la eficacia entre el oxazepam, una benzodiazepina recetada que se usa para tratar los síntomas de ansiedad crónica, y la pasiflora en pacientes (n = 36) que cumplían los criterios para el TAG . Los resultados no mostraron diferencias entre los dos ansiolíticos con respecto al tratamiento del TAG, lo que sugiere que la pasiflora es tan efectiva como las benzodiacepinas en la eliminación de los síntomas de ansiedad. Los sujetos del grupo de pasiflora también informaron un menor desempeño en el trabajo que los del grupo de benzodiazepinas; sin embargo, los sujetos del grupo de benzodiazepinas informaron un inicio más rápido de alivio de los síntomas.

Este efecto ansiolítico también se observó en otros dos subgrupos de pacientes: aquellos sometidos a cirugía (n = 60) que fueron tratados con pasiflora en monoterapia , y aquellos diagnosticados con trastorno de adaptación con estado de ánimo ansioso (n = 182) que fueron tratados con pasiflora en combinación con crataegus oxyacantha, ballota foetida, valeriana officinalis, cola nitida y paullinia cupana .

Se notificaron efectos adversos leves en un solo estudio, incluidos mareos, somnolencia y confusión . Esta evidencia preliminar sugiere que la pasiflora puede tener un papel en el tratamiento de la ansiedad y justifica investigaciones futuras.

Kava

Kava es una bebida que se prepara a partir de la planta Piper methysticum. Se ha consumido en muchas culturas porque se sabe que alivia la ansiedad, la inquietud y el insomnio durante siglos . Varios estudios en animales también han demostrado las habilidades de la planta de kava como agente ansiolítico . El atractivo de la kava es que es ansiolítica, pero no sedante o discapacitante mental, que son los efectos secundarios típicos causados por las benzodiacepinas . Se ha postulado que el mecanismo bioquímico de la actividad ansiolítica de la kava ocurre a través de la unión mejorada del ligando a los receptores de tipo A de GABA, el bloqueo de los canales de sodio bloqueados por violación y los canales iónicos de calcio, la inhibición de la recaptación de norepinefrina y dopamina, y la inhibición reversible de la monoaminoxidasa (MAO) B para una revisión]. Cabe señalar que la unión de extractos de kava a varios neurotransmisores como GABAA1, dopamina D2 y opiáceos (μ y δ) se demostró in vitro y en el cerebro de rata .

El primer estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de kava para el tratamiento de pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad se llevó a cabo en 1997 . Los sujetos (n = 101) recibieron un extracto de kava o un placebo durante 25 semanas. Los participantes a los que se les dio el extracto de kava mostraron una mejoría en sus síntomas de ansiedad primarios y secundarios basados en el HAMA, un método de autoinformado del paciente, y un CGI, que fue determinado por los médicos. La ansiedad primaria se describe como la incapacidad para regular el estrés y la ansiedad desde la primera infancia. La ansiedad secundaria, que se desarrolla más adelante en la vida, puede ser causada por trastornos clínicos. Los investigadores concluyeron que cuando la kava se usa como una alternativa ansiolítica a las benzodiacepinas o los antidepresivos tricíclicos, las personas generalmente sufren menos efectos secundarios.

Estos resultados fueron apoyados posteriormente por otros cinco ECA y un estudio observacional no controlado . Estos estudios mostraron el potencial terapéutico de la kava tanto como monoterapia para pacientes con trastorno de ansiedad, TAG, ansiedad generalizada elevada y aquellos que están siendo reducidos a benzodiacepinas , como en combinación con calcio para mujeres perimenopáusicas .

Sin embargo, cuatro ECA mostraron que la kava sola o en combinación con hierba de San Juan no es más eficaz que el placebo para reducir los síntomas de ansiedad . Dos de estos estudios no mostraron diferencias significativas entre el tratamiento con kava y el placebo , mientras que uno encontró que el placebo fue en realidad mejor para reducir los síntomas de ansiedad en pacientes con puntajes de ansiedad basales más altos . Según los investigadores, esto podría haberse debido en parte a la población del estudio. En este ensayo, los pacientes buscaban activamente tratamientos alternativos para su TAG y, por lo tanto, estaban muy motivados para que el tratamiento con kava produjera un efecto. Esto, a su vez, podría haber influido en su respuesta al tratamiento y haber llevado a un aumento del efecto placebo. Es importante señalar que el tamaño de la muestra de este estudio fue muy pequeño.

El último ensayo negativo se clasificó sobre la base de que no cumplió con su objetivo principal: una reducción significativa de la ansiedad basada en la Escala de Ansiedad de Zung de la memoria. Sin embargo, un análisis exploratorio de la varianza entre las diferencias entre el final del tratamiento y el valor basal, con el centro de tratamiento como segundo factor, mostró superioridad de la kava sobre el placebo. Según los investigadores, esta variación entre centros no puso en peligro la validez de sus hallazgos; sin embargo, reforzó la importancia de estandarizar las calificaciones en los centros participantes en estudios multicéntricos.

Todos estos ensayos también revelaron que tomar dosis inferiores a 400 mg/día no causa efectos secundarios graves. Esto es importante tener en cuenta, especialmente desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó una advertencia al consumidor en 2002 sobre el potencial de daño hepático grave a causa de los suplementos que contienen kava . Este riesgo potencial, aunque raro, de hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática llevó a países como Canadá y el Reino Unido a prohibir los suplementos de kava. Sin embargo, Teschke et al. según se informó en 2008, debido a que se consideró que la kava era bien tolerada hasta 1998, cuando se produjo la primera causa de hepatotoxicidad notificada, estos efectos secundarios raros, pero graves, pueden haberse producido debido a la kava de mala calidad, así como a otros factores de riesgo como sobredosis, terapia prolongada y medicación conjunta .

De los 435 participantes del ensayo clínico que tomaron suplementos de kava en nuestra revisión, algunos en dosis altas, no se reportaron problemas hepáticos. Por lo tanto, la revisión actual respalda la conclusión de que la toxicidad hepática es, de hecho, un efecto secundario raro.

Hierba de San Juan

Hypericum perforatum, o hierba de San Juan (SJW), se deriva de las copas de flores de un arbusto perenne. Se ha utilizado en la medicina tradicional durante siglos para tratar una amplia gama de trastornos y está autorizado en Alemania para tratar la ansiedad, la depresión y los trastornos del sueño . Existen numerosas hipótesis para sus efectos ansiolíticos basados en la afinidad de unión de al menos 10 extractos diferentes, incluyendo naftodiantronas como hipericinas, flavonoides, xantonas y bioflavonoides, para los receptores de adenosina, GABAA, GABAB y glutamina, así como la inhibición de la actividad de la monoaminooxidasa A y B y la captación sinaptosómica de serotonina, dopamina y noradrenalina (norepinefrina) . De estos ingredientes activos, la hipericina ha sido la más estudiada, y la cantidad presente generalmente se usa para estandarizar los extractos.

El SSJW es probablemente más reconocido por su uso en depresión. Un meta-análisis publicado en 1996, mostró que la SSJW era más efectiva que el placebo en el tratamiento de la depresión clínica leve a moderada . Sobre la base de las recomendaciones del autor, los investigadores comenzaron a comparar el perfil de eficacia y seguridad de la BSJ con otros antidepresivos recetados de forma rutinaria. Un ensayo realizado en Alemania concluyó que la SJW era tan eficaz como la imipramina en el tratamiento de la depresión leve a moderada (n = 324) .

La depresión se ha relacionado con la ansiedad, con muchos síntomas, ataques de pánico, por ejemplo, que se superponen entre los dos trastornos. Se sabe poco sobre las razones específicas de la relación en las afecciones; sin embargo, puede haber una superposición de hasta un 85% con los diagnósticos y se prescriben muchas opciones de tratamiento convencionales para ambos trastornos. Se han realizado pocos estudios sobre la eficacia de la BSJ en el tratamiento específico de los trastornos de ansiedad, con solo cuatro ECA y dos estudios observacionales no controlados .

Estos estudios publicados presentaron resultados contradictorios. En un pequeño estudio observacional de 12 semanas de duración (n = 13) de pacientes con TOC, se observó que el ATS causó mejorías significativas, con resultados comparables a los observados en ensayos clínicos con ISRS . Sin embargo, un ECA más grande de 12 semanas (n = 60) no mostró diferencias significativas entre los pacientes tratados con SPJ (a dosis más altas que el estudio observacional) o los tratados con placebo . Según estudios previos, el TOC tiene una de las tasas de respuesta al placebo más bajas de todos los trastornos de ansiedad . Por esta razón, estos resultados negativos probablemente se debieron a la falta de respuesta al tratamiento con SJW en lugar de las altas tasas de respuesta al placebo observadas en los ensayos de kava negativos .

Un segundo grupo de ECA investigó el uso de tratamientos combinados de SJW para la depresión con ansiedad comórbida. Se encontró que una combinación de SJW y valeriana reduce significativamente los síntomas del trastorno de ansiedad; sin embargo, se observaron mayores reducciones con dosis más altas de valeriana (las dosis de SJW se mantuvieron constantes entre los grupos de tratamiento), lo que sugiere que la valeriana tiene más efecto en los síntomas . Se demostró que una combinación de SJW y kava no tenía efectos significativos sobre la ansiedad .

Finalmente, un ECA de 149 pacientes con depresión con ansiedad comórbida, TOC y trastorno de somatización demostró que seis semanas de tratamiento con BSJ redujeron significativamente la ansiedad . Sin embargo, un ECA de 40 pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad social generalizada encontró que la SSJW no era más efectiva que el placebo para reducir los síntomas de ansiedad . En la discusión de este estudio, los investigadores afirmaron que se llevó a cabo un ensayo negativo, pero especularon que los niveles mínimos de gravedad pueden ser necesarios para que el SSJW sea efectivo en esta población de pacientes .

Es necesario realizar más investigaciones utilizando el SSJW en todas las indicaciones presentadas en esta revisión para determinar su efectividad. Sin embargo, los resultados apuntan a un agente ansiolítico potencial con un perfil de efectos secundarios similar al placebo. Todos los efectos secundarios reportados en los ensayos revisados fueron de leves a moderados y con mayor frecuencia fueron casos de trastornos gastrointestinales, mareos, trastornos del sueño y dolores de cabeza.

Suplementos nutricionales

Lisina

Durante mucho tiempo se ha postulado que la desregulación de los neurotransmisores puede ser una causa de ansiedad. Estos neurotransmisores incluyen GABA, serotonina, dopamina y norepinefrina . Aminoácidos como la L-tirosina y el L-triptófano son precursores conocidos de neurotransmisores específicos. Estudios recientes en animales han identificado otros dos aminoácidos, L-lisina y L-arginina , que pueden influir en los neurotransmisores involucrados en el estrés y la ansiedad. Se ha demostrado que la L-lisina actúa como antagonista parcial del receptor de serotonina 4 (5-HT4), disminuyendo la respuesta cerebro-intestinal al estrés y disminuyendo los niveles de cortisol en sangre . Sobre la base de los resultados de estudios en animales, se llevaron a cabo dos estudios controlados con placebo para analizar los efectos de los suplementos que contienen L-lisina en seres humanos .

El primero de estos ensayos clínicos se llevó a cabo en voluntarios varones sanos que sufrían ansiedad de rasgos altos según un cuestionario de IAM . Los resultados de este estudio mostraron que los suplementos combinados de L-lisina y L-arginina mejoraron la capacidad de los participantes para manejar el estrés inducido a través de un aumento en el cortisol, mientras que el placebo no reportó mejoría de los síntomas de ansiedad. En la discusión, los investigadores atribuyeron el aumento del cortisol a una deficiencia previa de regulación de la hormona del estrés. Un informe anterior indicó que durante los momentos de estrés inducido, un aumento en los niveles de cortisol, que es la reacción típica en personas sanas, no aumenta en personas con ansiedad de alto rasgo . Esta desregulación del cortisol puede conducir a una mayor sensación de ansiedad cuando se induce el estrés.

El segundo ECA reclutó a 108 individuos japoneses sanos . Después de una semana de tratamiento con un suplemento oral de L-lisina y L-arginina, los niveles basales de cortisol salival disminuyeron en hombres (n = 54), pero no en mujeres, presumiblemente porque estos participantes no fueron seleccionados en base a la ansiedad de rasgos altos. La suplementación también resultó en reducciones significativas en la ansiedad de estado (una condición temporal caracterizada por aprehensión, tensión y miedo sobre una situación o actividad específica) y la ansiedad de rasgo (un nivel preestablecido de ansiedad o una tendencia a estar ansioso) tanto en hombres como en mujeres.

Para los dos ECA disponibles, parece que la combinación de L-lisina + L-arginina reduce efectivamente las puntuaciones de ansiedad sin efectos secundarios reportados. Los suplementos de aminoácidos también pueden ayudar a equilibrar los niveles de cortisol provocados por el estrés, tanto en individuos sanos como en aquellos con ansiedad de rasgos altos. Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones sobre las combinaciones de lisina y la monoterapia para confirmar estos resultados.

Magnesio

El magnesio es un ion cargado positivamente, un catión, que participa en muchas funciones moleculares importantes en el cuerpo y se ha relacionado con trastornos relacionados con la ansiedad . Hasta la fecha, se han realizado tres ensayos en humanos que prueban los efectos ansiolíticos del aumento de la ingesta de magnesio en terapias combinadas , y todos mostraron una dirección positiva de la evidencia.

En el primer estudio, los tratamientos de 28 días con un multivitamínico que contenía grandes cantidades de magnesio, zinc y calcio disminuyeron drásticamente el sufrimiento psicológico (según el GHQ-28) en comparación con el placebo, lo que empeoró los síntomas . Los resultados del HADS también mostraron una disminución de la ansiedad para el grupo de tratamiento. Los efectos se hicieron más pronunciados a medida que avanzaba el tratamiento multivitamínico, pero no se pudo vincular únicamente con la suplementación de magnesio.

Un segundo estudio publicado en 2000 analizó los efectos de la suplementación con magnesio y vitamina B6 en la ansiedad relacionada con la premenstrución . Las mujeres recibieron 1) magnesio, 2) B6, 3) magnesio + B6 y 4) un placebo durante cuatro ciclos menstruales, respectivamente. La ingesta media de magnesio para este estudio fue de aproximadamente 300 mg diarios. Se pidió a las mujeres que llevaran un registro de sus síntomas y los clasificaran en seis grupos: ansiedad, antojos, depresión, hidratación, otros y total. Los resultados mostraron que la combinación de magnesio y B6 creó un efecto sinérgico que proporcionó a las mujeres el mayor alivio de la ansiedad premenstrual. Sin embargo, se demostró que la monoterapia con magnesio proporciona resultados similares a los del placebo.

El tercer estudio clínico se realizó en 2004 e investigó los efectos de tres compuestos en combinación, incluido el magnesio, frente al placebo en pacientes diagnosticados de TAG (n = 264) . Los investigadores encontraron que tanto el suplemento que contiene magnesio como el placebo disminuyeron drásticamente los sistemas de ansiedad basados en el HAMA, una evaluación personal y la evaluación de un médico, dando a entender un posible efecto placebo para este tratamiento. Además, debido al hecho de que uno de los extractos de hierbas contenidos en la preparación está estrechamente relacionado con la adormidera, estos efectos pueden no haberse debido a la acción del magnesio.

Aunque el mecanismo exacto aún no se ha determinado, parece que la suplementación de magnesio es efectiva para tratar la ansiedad y los trastornos relacionados con la ansiedad cuando se usa en combinación con otras vitaminas, minerales y extractos de hierbas. Sin embargo, se necesita más investigación de la monoterapia con magnesio y su farmacología para determinar si el magnesio en sí posee características ansiolíticas. En general, la literatura disponible muestra que los suplementos que contienen magnesio son generalmente bien tolerados con muy pocos efectos secundarios reportados.

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